Titel: Neue künstliche Medicamente.
Autor: Anonymus
Fundstelle: 1889, Band 273 (S. 522–528)
URL: http://dingler.culture.hu-berlin.de/article/pj273/ar273097

Neue künstliche Medicamente: Cocaïn, Cocaïnderivate, Narceïn, Hydrazin, Moschusersatz.

(Nach den einschlägigen Patentschriften.)

In den Cocablättern kommen bekanntlich neben dem Cocaïn nicht unbeträchtliche Mengen amorpher Nebenalkaloide vor, welche die physiologische Wirkung des Cocaïns stark beeinträchtigen und daher vom Cocaïn getrennt bezieh. aus dem Rohcocaïn entfernt werden müssen, bevor das Cocaïn zur therapeutischen Benutzung gelangt. Löst man dieses Rohcocaïn in der Wärme in wenig Alkohol, so krystallisirt nach dem Erkalten und längerem Stehen das Cocaïn gröſstentheils heraus, während die amorphen Basen in Lösung bleiben und durch Abdampfen des Alkohols gewonnen werden.

Diese amorphen Nebenbasen, welche bisher als recht unliebsame Nebenproducte der Cocaïngewinnung angesehen wurden, lassen sich nach einem von Dr. Carl Liebermann in Berlin und Dr. Fritz Giesel in Braunschweig (D. R. P. Nr. 47602 vom 14. August 1888) angegebenen Verfahren auf Cocaïn verarbeiten, indem durch Spaltung derselben leicht und in reichlicher Menge Ecgonin gewonnen wird, welches benzoylirt, sich nach bekannten Methoden leicht in Cocaïn überführen |523| läſst. Die Spaltung der Nebenbasen kann sowohl durch Säuren als durch Alkalien und alkalische Erden – theilweise und unvollkommen sogar durch überhitzten Wasserdampf – bewirkt werden. Die Spaltungsproducte sind Ecgonin, organische Säuren und meist Methylalkohol. Am vortheilhaftesten ist es, die Spaltung durch Kochen mit Salzsäure zu bewerkstelligen. Die Concentration und die Mengen der überschüssigen Salzsäure sind dabei von nur geringer Bedeutung, doch ist der Salzsäure von 1,1 bis 1,2 spec. Gew., die in beträchtlichem Ueberschusse anzuwenden ist, der Vorzug zu geben. Je nach der Concentration der Säure und den angewendeten Mengenverhältnissen vollendet sich die Reaction in kürzerer Zeit oder in 1 bis 2 Stunden. Die bei der Spaltung ausgeschiedenen organischen Säuren werden nach dem Erkalten abfiltrirt und das salzsaure Ecgonin enthaltende Filtrat zur Trockne verdampft. Der Salzrückstand, mit etwas warmem Alkohol gewaschen, ist fast reines salzsaures Ecgonin, aus dem durch die äquivalente Menge Alkali oder Alkalicarbonat die Base freigemacht wird. Die letztere wird, wenn nöthig, durch Umkrystallisiren aus Alkohol gereinigt.

Das auf vorbeschriebene Weise hergestellte Ecgonin läſst sich leicht in Benzoylecgonin verwandeln. Die Benzoylirung kann sowohl durch Benzoylchlorid wie durch Benzoësäureanhydrid, und sowohl mit Ecgonin in trockenem Zustande als auch bei Gegenwart von etwas Wasser bewerkstelligt werden. Am zweckmäſsigsten verfährt man in folgender Weise:

Eine bei Siedetemperatur gesättigte wässerige Lösung von Ecgonin (etwa 2 Th. Ecgonin auf 1 Th. Wasser) – 1 Molekül – wird mit etwas mehr als der äquivalenten Menge Benzoësäureanhydrid (1 Molekül) versetzt und zur Vollendung der Reaction kurze Zeit, etwa ½ bis 1 Stunde, auf der Siedetemperatur der Mischung erhalten. Zur Entfernung der gebildeten Benzoesäure aus der Reactionsmasse wird diese nach dem Erkalten einige Male mit Aether ausgeschüttelt. Die rückständige wässerige Lösung erstarrt schon beim Schütteln oder nach kurzem Stehen zu einem Krystallblei von Benzoylecgonin. Die Krystalle werden von der Mutterlauge durch Absaugen getrennt und mit sehr wenig Wasser ausgewaschen. Die zurückbleibenden Krystalle sind Benzoylecgonin mit allen Eigenschaften des bisher bekannten. Die Mutterlauge enthält das der Benzoylirung entgangene Ecgonin. Sie kann entweder direkt zu neuen Benzoylirungen benutzt oder aus ihr das Ecgonin wiedergewonnen werden.

Merck (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 18 S. 29 und 53) hat vergeblich versucht, die vorstehend beschriebene, leicht und glatt verlaufende Benzoylirung des Ecgonins auszuführen.

Zum Theil lag dies nach Ansicht Liebermanns in der Anwendung solcher Methoden seitens Merck's, z.B. Behandlung von Ecgonin mit |524| Benzoesäure, Wasser und etwas Salzsäure, welche überhaupt nicht zum Ziele führen, zum Theil aber auch wie bei dem Versuch mit trockenem Ecgonin und Benzoesäureanhydrid, der ja nach Obigem Benzoylecgonin, wenn auch in ungemein viel schlechterer Ausbeute als bei gleicher Anwesenheit von Wasser liefert, wohl darin, daſs die Zeitdauer der Reaction zu kurz gewählt wurde.

C. F. Böhringer und Söhne in Waldhof bei Mannheim (D. R. P. Nr. 47713 vom 3. November 1888) stellen Cocaïn und homologe Alkaloide aus den Estern des Ecgonins durch Einführung von Säureradicalen in die letzteren dar. Als solche finden namentlich der salzsaure Ecgoninmethyl- und -äthylester, als Säureradicale Benzoesäure, Phtalsäure, Phenylessigsäure und Isovaleriansäure Anwendung. Zur Darstellung des Ecgoninmethylesters wird 1k salzsaures Ecgonin mit 10k absolutem Methylalkohol auf 60° erhitzt und trockenes Salzsäuregas bis zur Sättigung während 2 bis 3 Stunden eingeleitet. Die Flüssigkeit wird abkühlen gelassen, mit 10k Aether versetzt, wobei der salzsaure Ecgoninmethylester auskrystallisirt, während unangegriffenes Ecgonin in der Lösung verbleibt. Die Krystalle des salzsauren Esters werden filtrirt, mit etwas Aether gewaschen und getrocknet. Der salzsaure Ecgoninmethylester ist in absolutem Alkohol, Aether, Benzol und Benzin schwer löslich, in Wasser sehr leicht löslich, mit Alkalien nicht fällbar und durch solche leicht zersetzlich in Ecgonin und Methylalkohol. Starke Mineralsäuren führen in der Wärme ebenfalls diese Zersetzung herbei. Zur Darstellung des Cocaïns aus salzsaurem Ecgoninmethylester und Benzoylchlorid wird 1k salzsaurer Ecgoninmethylester fein gepulvert, mit 1k Benzoylchlorid einige Stunden in einem Glaskolben im kochenden Wasserbade erhitzt, bis die Salzsäuregasentwickelung nachgelassen hat und die Mischung zusammengeschmolzen ist. Die Schmelze wird in 10l kaltes Wasser vertheilt, wobei sich Benzoesäure abscheidet. Diese wird abfiltrirt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Sodalösung niedergeschlagen, das ausfallende Cocaïn mit Wasser gewaschen, getrocknet und in bekannter Weise gereinigt. Es besitzt alle Eigenschaften des natürlichen Cocaïns. Aus der alkalischen Lauge kann durch Eindampfen derselben und Extraction des Verdampfungsrückstandes mit Alkohol Ecgonin wiedergewonnen werden.

In gleicher Weise wird unter Anwendung von Aethylalkohol (statt Methylalkohol) aus salzsaurem Ecgonin der salzsaure Ecgoninäthylester dargestellt und unter den gleichen Bedingungen in Benzoylecgoninäthylester verwandelt, welcher Cocäthylin oder Homcocaïn genannt wird.

Aus gleichen Gewichtstheilen salzsaurem Ecgoninmethylester und Orthophtalykhlorid erhält man unter Entwickelung von Salzsäuregas bei 5 stündigem Erwärmen im kochenden Wasserbade eine halbfeste Schmelze, welche, in Sodalösung vertheilt, den freien Phtalyldiecgoninmethylester:

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in Form eines Harzkuchens ergibt. Die freie Base mit Bromwasserstoffsäure in alkoholischer Lösung neutralisirt, ergibt ein bromwasser-stoffsaures Salz in kleinen körnigen Krystallen. Die freie Base ist in Wasser unlöslich, in Sprit leicht löslich. Die Salze mit Mineralsäuren sind leicht löslich in Wasser.

Gleiche Gewichtstheile salzsaurer Ecgoninmethylester und Isovalerylchlorid werden am Rückfluſskühler im kochenden Wasserbade erhitzt. Die Reaction geht unter lebhafter Entwickelung von Salzsäuregas vor sich und ist in ½ Stunde beendigt. Die geschmolzene Masse wird in Wasser gegossen und mit Soda der freie Isovalerylecgoninmethylester: C5H9O . C10H16NO3 in Form eines Oeles ausgefällt. Dieses wird, von der alkalischen Flüssigkeit getrennt, in absoluter alkoholischer Lösung mit Jod- oder Bromwasserstoffsäure neutralisirt. Es krystallisiren beide Salze in schönen Krystallblättern. Die Salze dieser Verbindung mit Mineralsäuren sind in Wasser löslich. Schwer löslich ist das Ferrocyanat. Das freie Alkaloid ist in Wasser schwer löslich.

Phenylacetylchlorid und salzsaurer Ecgoninmethylester werden zu gleichen Theilen in einem Glaskolben im kochenden Wasserbade während 4 Stunden erhitzt. Die geschmolzene Masse wird in Wasser gegossen, der gebildete Phenylacetylecgoninmethylester:

C6H3CH2CO . C10H16NO3

mit Soda gefällt. Die freie Base fällt ölig aus und wird in absoluter alkoholischer Lösung mit Jodwasserstoffsäure neutralisirt. Auf Zusatz von etwas Aether fällt das jodwasserstoffsaure Salz in kleinen Blättchen aus. Das jod- und bromwasserstoffsaure Salz, sowie das schwefelsaure Salz des Phenylacetylecgoninmethylesters sind in Wasser leicht löslich. Die freie Base ist ölig, in Wasser unlöslich und in Sprit leicht löslich. Die genannten neuen Alkaloide sollen in gleicher Weise wie Cocaïn zu medicinischen Zwecken Anwendung finden.

Weitere physiologisch wirksame Cocaïnderivate stellen C. F. Böhringer und Söhne in Waldhof bei Mannheim (D. R. P. Nr. 48274 vom 9. Oktober 1888) dar.

Die Spaltungsproducte des Cocaïns: Benzoylecgonin und Ecgonin gehen bei der Oxydation mit übermangansaurem Kali in verdünnter wässeriger Lösung in um 1 Kohlenstoffatom und 2 Wasserstoffatome ärmere stickstoffhaltige Säuren über. Die Säure aus Benzoylecgonin, von den Erfindern Cocaylbenzoyloxyessigsäure genannt, und nach der Formel C15H17NO4 zusammengesetzt, krystallisirt aus Alkohol oder Wasser in Prismen vom Schmelzpunkte etwa 230°.

Die Säure aus Ecgonin wird Cocayloxyessigsäure genannt; sie ist nach der Formel C8H13NO3 zusammengesetzt und bildet weiſse Krystalle, die bei etwa 233° schmelzen. Diese Verbindungen, welche zugleich |526| saure und basische Eigenschaften besitzen, bilden Salze und Ester, die zum Theil eigenthümliche physiologische Wirkungen zeigen und zu medicinischen Zwecken verwendet werden sollen.

Andere physiologisch wirksame Cocaïnderivate stellen C. F. Bohringer und Söhne in Waldhof bei Mannheim (D. R. P. Nr. 48273 vom 9. Oktober 1888) durch Halogenalkylirung des Cocaïns dar. Cocaïn addirt schon in der Kälte, aber leichter bei mehrstündigem Erhitzen unter Druck molekulare Mengen Halogenalkyle. Diese neuen Verbindungen sind meistens schön krystallisirt und physiologisch wirksam.

Erwärmt man z.B. 30 Gew.-Th. Cocaïn mit 14 bis 15 Gew.-Th. Methyljodid im Autoclaven 2 Stunden auf 100°, so entsteht das Cocaïnjodmethylat C17H21NO4CH3J, welches aus absolutem Alkohol in Blättchen vom Schmelzpunkte 164° krystallisirt. In Wasser suspendirt, geht es durch Schütteln mit Chlorsilber in Cocaïnchlormethylat über,

C17H21NO4CH3Cl,

welches sich aus absolutem Alkohol bei Zusatz von Aether in weiſsen Krystallen vom Schmelzpunkte 152,5° abscheidet.

Erwärmt man äquivalente Mengen Cocaïn und Brommethyl im Autoclaven 2 Stunden auf 100°, so entsteht das Cocaïnbrommethylat, welches z.B. aus Alkohol in weiſsen Krystallen erhalten werden kann.

Dr. W. Roser in Marburg (D. R. P. Nr. 44890 vom 1. November 1887) stellt Narceïn und dessen Homologe durch Behandlung der Alkylhalogen-Additionsproducte des Narcotins mit verdünnten Alkalien dar. Zur Darstellung von Narceïn versetzt man hiernach Narcotinmethylchlorid in wässeriger Lösung mit Natronlauge, wodurch eine bei gewöhnlicher Temperatur halbfeste Verbindung, wahrscheinlich Narcotinmethylhydroxyd, gefällt wird. Diese Verbindung geht beim Stehen von selbst in Narceïn über, entsprechend der Gleichung:

C22H23NO7 – CH3(OH) + 3H2O = C23H29NO9 + 2H2O.

Schneller findet diese Umwandlung beim Erwärmen mit Wasser statt. Das gebildete Narceïn wird durch Krystallisation aus Wasser leicht in reinem Zustande erhalten.

Homonarceïn wird aus Narcotinäthylchlorid in ganz derselben Weise erhalten wie das Narceïn aus Narcotinmethylchlorid. Das Homonarceïn gleicht in seinen Eigenschaften dem Narceïn und krystallisirt aus Wasser, in dem es ziemlich schwer löslich ist, in farblosen kleinen, concentrisch gruppirten Nädelchen.

Die anderen Homologen werden in ganz analoger Weise dargestellt. Es ist selbstverständlich, daſs an Stelle der Alkylchlorid-Additionsproducte des Narcotins auch die entsprechenden Bromide und Jodide verwendet werden können.

Zur Darstellung von als Medicamente und in der Photographie verwendbaren Hydrazinverbindungen benutzt Dr. Ph. Curtius in Erlangen (D. R. P. Nr. 47600 vom 7. August 1888) die Triazoessigsäure, welche aus |527| Diazoessigestern mittels Aetzalkalien gewonnen wird. Die Triazoessigsäure liefert beim Kochen mit einer concentrirten Säure Hydrazinsalz. Hiernach gestaltet sich die Ausführung des Verfahrens wie folgt:

Zu 4k auf 100° erhitzter concentrirter Natronlauge (2 Th. Aetznatron und 3 Th. Wasser) läſst man 1k Diazoessigäther CHN2CO2C2H5 unter beständigem Umrühren allmählich zuflieſsen und digerirt die gelbe, breiige Masse so lange, bis der Geruch nach Diazoessigäther verschwunden ist.

Nach der Gleichung:

Textabbildung Bd. 273, S. 527

entsteht triazoessigsaures Natron.

Man versetzt mit 15k 90 procentigen Alkohol, rührt das abgesaugte und mit Alkohol ausgewaschene, lufttrockene Salz (Ausbeute etwa 1¼k) mit 4k,5 verdünnter Schwefelsäure (2 Th. Wasser und 1 Th. Schwefelsäure) an und filtrirt nach zwölfstündigem Stehen die ausgeschiedene Triazoessigsäure

Textabbildung Bd. 273, S. 527

(Schmelzpunkt 151°) ab. 1k Triazoessigsäure wird mit 8l Wasser und 1k concentrirter Schwefelsäure zum Kochen erhitzt, bis unter Entfärbung der Lösung die Gasentwickelung beendet ist. Nach dem Erkalten scheidet sich das nach der Gleichung:

Textabbildung Bd. 273, S. 527

in berechneter Menge gebildete schwer lösliche Hydrazinsulfat in reinem Zustande aus.

Um aus den sauren, beliebig verdünnten und selbst stark verunreinigten Mutterlaugen alles Hydrazin zu gewinnen, werden dieselben so lange mit Bittermandelöl geschüttelt, als noch nach der Gleichung:

N2H4SO4H2 + 2C6H5CHO = N2(CHC6H5)2 + 2H2O + SO4H2
Hydrazinsulfat Benzalazin
(Benzylidenhydrazin)

eine Ausscheidung von in Wasser und Säuren ganz unlöslichem Benzalazin (Benzylidenhydrazin N2(CHC6H5)2 – Schmelzpunkt 93° – entsteht. Letzteres wird abfiltrirt und durch Kochen mit verdünnter Schwefelsäure (bezieh. Salzsäure u.s.w.) in Hydrazinsulfat (bezieh. Hydrazinchlorid u.s.w.) und Bittermandelöl zurückverwandelt:

N2(CHC6H5)2 + 2H2O + SO4H2 = N2H4SO4H2 + 2C6H5CHO.

Einen billigen Moschusersatz stellt Dr. Albert Baur in Gispersleben (D. R. P. Kl. 12 Nr. 47599 vom 3. Juli 1888) in folgender Weise dar.

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Toluol wird mit den Halogenverbindungen des Butans gemischt und am Rückfluſskühler unter Zusatz von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid gekocht. Das Reactionsproduct wird mit Wasser versetzt und mit Wasserdampf destillirt, die zwischen 170 bis 200° C. übergehende Fraction aufgefangen und mit rauchender Salpetersäure und rauchender Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Product wird nach dem Waschen mit Wasser aus Alkohol umkrystallisirt. Die gelblich weiſsen, stark nach Moschus riechenden Krystalle werden in Alkohol gelöst und mit einer Spur Ammoniak oder kohlensaurem Ammonium versetzt, wodurch eine der Moschustinctur höchst ähnliche Flüssigkeit erhalten wird. Der intensive Geruch dieses neuen Präparates nach Moschus ist geradezu enorm.

Dr. Ulrich Sachse.

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